Sevilen birinin ya da bir işin kaybı gibi olumsuz bir yaşam olayı, somatik bir hastalık ya da ağır ve uzun süreli stres depresif bir epizodu tetikleyebilmektedir. Ancak  depresyon bazen belirli bir neden yokken kendiliğinden de ortaya çıkmaktadır.

Zorlu yaşam dönemleri, yas, stres, medikal koşullar, hormon seviyesindeki değişimler ve kalıtımsal faktörlerin etkileşimi depresyonun gelişimine ve devam etmesine katkıda bulunur.  Bu faktörlerin kombinasyonu beynin fizyolojisini değiştirerek ve içsel ve dışsal olaylara adapte olmayı zorlaştırarak depresyon semptomlarının ortaya çıkmasına neden olabilmektedir.

Tekil faktörler depresyona neden olmuyor gibi görünmektedir, ancak bir olay bir diğerine neden olarak depresyon yaşanmasına sebep olmaktadır; evliliği kötü giden birini düşünürsek bu kişinin olumsuz duygudurum yaşayacağı ve bunun sonucunda kendisini ailesinden ve arkadaşlarından uzaklaştıracağı ve belki de alkol kullanmaya başlayacağı söylenebilir. Bu olumsuz olaylar zinciri kişinin kendisini daha kötü hissetmesine, durumun kötüleşmesine ve kişinin depresyona girmesine neden olabilir.

Bir başka örneği ele alalım: Bugüne kadar yapılan çalışmalar depresyonun genetik bir bileşeni olduğunu göstermesine karşın depresif epizoda neden olan spesifik bir gen tanımlamamıştır.  Birçok çalışma, depresif ebeveyn ya da kardeşe sahip kişilerin depresyon yaşama olasılığının ailelerinde depresyondan etkilenen kimsenin olmadığı kişilere kıyasla üç kat arttığını göstermiştir.  Başka bir ifadeyle,  depresyon yaşamış aile üyelerine sahip olma kişileri bu bozukluğa yatkın hale getirmektedir.  Ancak bozukluğun gelişmesi diğer faktörlerin varlığında gerçekleşmektedir.

Bu nedenle depresyon biyopsikososyaldir ve gelişimi kişiden kişiye farklılık göstermektedir.  Bu açıklama, depresyon gelişimini açıklarken  biyolojik ve psikolojik faktörler arasındaki etkileşimin dikkate alınması gerektiği anlamına gelmektedir.  Bu iki boyut yalnızca depresyonun değil diğer tüm mental bozuklukların gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır.  Bu faktörler belirli bir direnç ve yatkınlık düzeyinde etkileşime girebilir, tetikleme ve kalıcılık sağlayabilir.