Depresyonda beyindeki nörotransmitter metabolizması dengeli değildir. Ancak depresyonun sinir sistemi kimyası ile ilgili temel disfonksiyonu henüz bilinmemektedir. Antidepresanların beynin belirli bölümlerinde yer alan sinaptik boşluklardaki serotonin ve noradrenalin nörotransmitterlerine ulaşılabilirliği arttırdığı görünmektedir. Son dönemlerde yapılan preklinik çalışmalar antidepresanların, noradrenerjik nöronların yer aldığı beyin sapındaki locus coeruleus`ta yer alan nöronların aktivitesini azalttığını göstermiştir. Bununla birlikte antidepresanlar, limbik sistemde yer alan ve nörojenez ve nöroplastisitede rol alan bir nerotrofin olan BDNF`e ulaşılabilirliği arttırmaktadır.

Depresyon için ilaç tedavisi iyileşme görülene kadar (genellikle 6-6 hafta)  antidepresanlar ile yapılır ve bu tedavi hastalığın yinelenmemesi için en az altı ay boyunca sürdürülür. Bazı hastalar için tedavinin daha uzun sürmesi gerekebilir. Antidepresanlar bırakıldığında ise hastalığın tekrarlama oranları ikiye katlanır.

Antidepresanlar etkililiklerinden çok yan etkilerine göre sınıflandırılmaktadır. Trisiklik antidepresanlar (TCA) ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRIs) olmak üzere iki önemli antidepresan grubu vardır. Amitiriptilin, klomipramin, dibenzepin, doksepin trisiklik antidepresanlardır. Bunların yan etkileri, hezeyan, ağız kuruluğu ve çarpıntıdır. Sitalopram, essitolopram, fluoksetin, fluvoxamine, paroksetin ve setralin SSRIs grubuna girmektedir. Hastaya antidepresanlar tanıtıldığında olası yan etkileri konusunda bilgi vermek önemlidir. Bununla birlikte antidepresanların kişinin kişiliğini değiştirmeyeceği ve bağımlılık yaratmadığı belirtilmelidir.

Bazı durumlarda daha farklı ilaçlarda gerekli olabilmektedir. Benzodiazepin gibi yatıştırıcı ilaçlar verildiğinde kısa aralıklarla ilaçların sınırlandırılması bağımlılık riski nedeniyle gerekli olabilmektedir. Psikotik depresyon (antipsikotikler) ya da iyileşmeye dirençli depresyon (lityum artışı)  için farklı ilaçlar gerekebilmektedir.