Depressiivse episoodi ajal on ajutalitus muutunud. Nimelt on neurotransmitterite ainevahetus ajus tasakaalust väljas või häiritud, samuti on seda BDNF ja sünapside säilitamine.

Kroonilist depressiooni põdevatel inimestel, kes haigestusid esmakordselt juba lapsepõlves või noorukieas, võib mõni ajustruktuur olla tavapärasest väiksem.

(Relapsi ehk haiguse kordumise ennetamise seisukohalt on kombineeritud ravi antidepressantidest ja psühhoteraapiast efektiivsem kui ainult medikamentoosne ravi antidepressantidega)

Tuleb aga möönda, et tänase päeva seisuga ei ole teadlased suutnud täpselt määratleda, millised mehhanismid ajus depressiooni ajal konkreetsemalt võimust võtavad. Peetakse tõenäoliseks, et neurotransmitterite kontsentratsioon sünapsipilus ja BDNF tase on liiga madal, millega kaasneb vähem sünapse ja vaesem dentriitrakkude puu.

Tundub, et teatud aju piirkonnad funktsioneerivad depressiooni haigestunud inimestel teisiti kui depressiooni mittehaigestunutel. Nii nagu paljud teised neurotransmitterid, etendavad noradrenaliiniks ja serotoniiniks kutsutud neurotransmitterid siin tähtsat rolli.

Oleme nüüdseks tutvunud erinevate depressiooni põhjustega; tutvunud sellega, kuidas nad omavahel suhestuvad ja mida nad aju tasandil esile kutsuvad. Kuigi tõime ka varasemalt välja mõned näited, on alljärgnevalt toodud nimekiri kõige sagedasematest depressiooni põhjustest.

• Elusündmused - me kõik vajame aega selleks, et tulla toime stressirohkete elusündmustega nagu lein või mõne olulise suhte purunemine. Kui sellised sündmused aset leiavad, suureneb depressiooni haigestumise risk - eriti, kui hoidutakse kohtumast sõprade ja perega, tõmbutakse endasse ning püütakse oma probleemidega üksi toime tulla.
• Pikaajalised raskused - nagu rahamured, vaesus või hooldust vajava inimese hooldamine võivad suurendada depressiooni haigestumise riski.
• Isolatsioon - elamine ilma sotsiaalse lävimiseta, pere ja sõpradeta, suurendab riski depressiooni haigestumiseks.
• Haigus - kui inimesel avastatakse krooniline või potentsiaalselt surmaga lõppev haigus (nagu südamehaigus, autoimmuunhaigus või vähk), suureneb risk depressiooni haigestumiseks.
• Isikuomadused - madala enesehinnanguga või ülemääraselt enesekriitilised inimesed võivad olla depressioonile vastuvõtlikumad. Isikuomadused on seotud geneetilise pärandiga, samuti hariduse ja sotsiaalse keskkonnaga.
• Perekondlik taust - kui mõni esimese ringi sugulastest on põdenud depressiooni, suureneb tõenäosus depressiooni haigestumiseks.
• Isiklik taust - kui sul on varem esinenud depressiivset episoodi, on risk depressiooni kordumiseks. Mida rohkem depressiivseid episoode on varasemalt esinenud, seda suurem on tõenäosus depressiooni kordumiseks.
• Rasedus, sünnitamine, menstruatsioon ja menopaus - naised on naise organismi hormonaalse keskkonna eripärast tingituna depressiooni suhtes vastuvõtlikumad kui mehed. Hormonaalne tasakaalutus ja ebastabiilsus, millega naised erinevates elufaasides kokku puutuvad tõstab depressiivse häire tekkimise riski. Asjakohase näitena võib siinkohal tuua sünnitusjärgse depressiooni.
• Alkoholi ja narkootikumide kuritarvitamine - inimesed kipuvad narkootiliste ainete kasutamise abil esile kutsuma teadvuse muutunud seisundeid ning kasutama seda kui eneseravi vahendit. Teatud kultuurides on depressioonis mehed iseäranis altid alkoholi kuritarvitama. Alkoholi toksiline mõju võib aga kaasa tuua depressiooni nõiaringi sattumise. 
  Ka kanepi kasutamine lõõgastaval eesmärgil võib viia depressioonini, seda eriti noorukite puhul.
• Une ja ärkveloleku muster - mures inimestel on raskusi hästi magamisega. Unehäired nagu unetus, liigne magamine või liigvarajane ärkamine on depressiooni levinud sümptomid. Kui sul on halvad magamisharjumused ja pikaajaline unetus, mis on tingitud kas liigsest tööst või jõudeolekust, suureneb risk depressiooni haigestuda nii füüsilise kurnatuse kui kehalise tasakaalutuse tõttu. Korralik uni on kehalise tervise seisukohalt hädavajalik ning selle eiramine soodustab mitmeid haigusi.
  Teine tüüpiline näide puudutab teatud liiki norskajaid, kelle hingamine seiskub norskamise tõttu mitmel korral lühikeseks ajaks. See äratab nad öö jooksul korduvalt korraks üles, ilma et nad seda järgmisel päeval isegi mäletaksid. Kuid nende uni on häiritud ega võimalda neile vajalikku puhkust. Selle tagajärjel tunnevad nad järgmisel päeval väsimust ja kurnatust, mis võib pikema aja vältel viia depressioonini. On selge, et depressioon ja unehäired esinevad sageli samaaegselt ning süvendavad üksteist.